Poveste de succes – Raport final contract subsidiar TeraCrystal
Sub o presiune constantă de reducere a costurilor și de creștere a eficienței, industria farmaceutică și-a remodelat structurile tradiționale de Cercetare&Dezvoltare (R&D) și au crescut substanțial externalizarea anumitor servicii (outsourcingul). Se estimează că, în prezent, procentul de outsourcing atinge aproape 67%, cu o valoare de piață de peste 200 de miliarde de dolari.
TeraCrystal este o companie de Cercetare pe bază de Contract (CRO – Contract Research Organization) care furnizează servicii specializate de cristalizare, studiu al stării solide și inginerie cristalină, axate pe două direcții:
TeraCrystal este o companie de Cercetare pe bază de Contract (CRO – Contract Research Organization) care furnizează servicii specializate de cristalizare, studiu al stării solide și inginerie cristalină, axate pe două direcții:
- Servicii comerciale de cercetare-dezvoltare în domeniul Cristalizării și Studiului Stării Solide pentru compuși biologic activi, care susțin operațiile curente și finanțează programele de cercetare interne.
- Cercetare proprie, care generează extinderea portofoliului de servicii comerciale și de proprietate intelectuală, conducând la creșterea cifrei de afaceri și a valorii de piață a companiei.
STABILITATEA
Stabilitatea medicamentelor afectează siguranţa, eficacitatea şi calitatea unui medicament. Impurităţile apărute în urma degradării pot provoca pierderea eficacităţii şi pot genera efecte adverse nedorite.
Structural, stabilitatea este strâns legată de posibilitatea existenței, pentru o aceeași moleculă activă, mai multor modalități diferite de împachetare cristalină – așa numiții polimorfi.
Exemplu: Ritonavirul, un medicament folosit în tramentul SIDA, a fost descoperit în 1992 sub o singură formă cristalină, Forma I, iar în 1996 a fost introdus pe piaţă Norvir sub forma unor capsule. În 1998, în urma faptului că unele capsule nu au mai trecut testul solubilităţii, a fost descoperit un alt polimorf stabil al acestuia, Forma II, având o energie liberă mai mică şi o solubilitate mult redusă. Deoarece chiar şi o urmă de Forma II determină conversia Formei I, mai solubile, în Forma II, şi impurificarea cu Forma II se produsese la toate fabricile companiei, aceasta a fost nevoită să retragă capsulele de pe piaţă. Compania a pierdut sute de milioane de dolari în încercarea de a izola şi produce Forma I.
În cazul dezvoltării medicamentelor cu administrare orală, importanța stabilității și solubilității compușilor farmaceutic activi se reflectă în resursele financiare alocate pentru obținerea unor forme solide cât mai stabile și cu solubilitate cât mai ridicată. Ingestia orală este modul cel mai convenabil de administrare a medicamentelor, datorită usurinței de administrare și de respectare a schemei de tratament de către pacient, a flexibilității dozării compusului activ în formularea medicamentului, precum și a costurilor mai mici comparativ cu alte moduri de administrare.
La dezvoltarea unui compus farmaceutic nou este deosebit de importantă căutarea tuturor formelor polimorfe și identificarea – încă din faza incipiență – a formelor cristaline celor mai stabile și evaluarea sistematică a riscului de dezvoltare a formelor mai putin stabile, însă cu solubilitate mai ridicată.
Parteneriatul TeraCrystal – INCDTIM a reprezentat o oportunitate excelentă pentru cei doi parteneri de dezvoltare a unor metodologii avansate de abordare a stării solide a compușilor biologic activi, cu potențial important de comercializare sub formă de servicii pentru industria farmaceutică. Astfel, în cadrul contractului “Servicii inovative în optimizarea formelor solide ale compușilor biologic activi”, cei doi parteneri au urmărit elaborarea:
- unei metodologii optime de studiu conformațional care să direcționeze proiectarea experimentelor de polimorfism specifice industriei farmaceutice și
- a unei metodologii de diferențiere a formelor farmaceutice de tip sare sau cocristal prin utilizarea RMN-ss combinată cu mod
SĂRURI ȘI COCRISTALE
În industria farmaceutică, deoarece moleculele active sunt tot mai mari și mai puțin solubile – ȋn consecință, mai puțin biodisponibile pentru organism – se caută combinații ale acestora cu alte molecule (coformer), acceptate din punct de vedere farmacologic, astfel încȃt să se obṭină forme solide cu solubilitate și biodisponibilitate ȋmbunătățite. Aceste combinații implică numeroși compuși și experimente de cristalizare pentru a găsi forma solidă optimă.
Interacțiunile dintre cele două tipuri de molecule implicate ȋn formarea noii forme solide pot fi de diverse tipuri: legături de hidrogen, interacțiuni C–H···π, π–π stacking, van der Waals.
Dacă există un transfer de proton de la un acid la o bază se formează sare (apare o ionizare a moleculelor), iar dacă nu are loc transferul de proton și moleculele rămȃn ȋn stare neutră se formează un cocristal.
Aceste forme combinate au un comportament diferit ȋn organism, iar cȃnd un dezvoltator de produse farmaceutice dorește să introducă pe piaṭă un astfel de produs trebuie să specifice caracterul de sare sau cocristal al acestuia, iar metodele analitice utilizate sunt complexe.
Spectroscopia RMN pe solide este o tehnică foarte sensibilă și cu rezoluție ridicată, capabilă să identifice modificările structurale locale. Există cazuri particulare în care nici difracția de raze X pe monocristal nu poate confirma natura formei solide (sare sau cocristal), tehnica RMN pe solide oferind în acest caz informațiile suplimentare necesare.
În cadrul proiectului de cercetare dezvoltat în parteneriat cu SC TeraCrystal SRL, INCDTIM a dezvoltat o metodologie bazată atât pe tehnica RMN pe solide, cât și pe modelarea moleculară, metodologie care, în funcție de particularitățile cazului abordat – dacă se cunoaște sau nu structura cristalină a formei solide cercetate –, are capacitatea de a furniza informații privind caracterul de sare sau cocristal al compusului de interes pentru beneficiar. În acest scop, se face o analiză a spectrelor 15N CP-MAS RMN – atât ale noii forme solide, cât și ale compusului activ de pornire – urmărindu-se identificarea pozițiilor atomilor de azot care este posibil să-și fi schimbat starea de ionizare prin acceptarea unui proton. Dacă beneficiarul cunoaște structura cristalină a compusului de interes, se poate investiga caracterul de sare sau cocristal și prin modelare moleculară, prin optimizare de geometrie și calcul de deplasare chimică RMN.
Dezvoltarea acestor metodologii în parteneriat INCDTIM – SC TeraCrystal SRL s-a bazat pe solicitarile concrete venite din partea clienților TeraCrystal. Astfel, acestea vor face parte din strategia TeraCrystal de extindere și continuă îmbunătățire a serviciilor proprii, specializate, de cercetare pentru industria farmaceutică. În plus, proiectul a dus la consolidarea parteneriatul INCDTIM cu mediul economic.
Contractul subsidiar Nr. 264/27.03.2019 încheiat între INCDTIM Cluj-Napoca și SC TeraCrystal SRL a fost derulat pe parcursul a 30 de luni. Valoarea totală a contractului a fost de 1.219.250 de lei, din care 120.000 de lei reprezintă contribuția privată a companiei, iar 1.080.000 de lei reprezintă valoarea totală eligibilă nerambursabilă acordată prin intermediul proiectului “Creșterea capacității de transfer tehnologic și de cunoștințe a INCDTIM Cluj în domeniul bioeconomiei TTC-ITIM” (Cod SMIS 105533), derulat în cadrul Programului Operaț ional Competitivitate 2014-2020.
English 
Română